岁月侵蚀的，不只有我们的容颜，还有身体。

　　细纹和斑点爬上皮肤的时候，脂肪也在腹部和腰部堆积，我们变得中年油腻。

　　肌肉越来越软弱无力，宴饮后的宿醉未醒也越来越严重。早上坐到医生面前，竟然还大着舌头。

　　并不是昨天喝得太多，昨天只喝了少许。纵横酒场多年，那点酒只是润了润嗓子。

　　仔细品味大舌头这个情况，好像已经有半个月之久了。

　　你不由得担心自己得了脑梗塞。

　　脑梗塞是动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的一种，这类疾病还包括短暂脑缺血发作、心绞痛、心肌梗死等，是常见的糖尿病大血管合并症，可以比糖尿病肾病、视网膜病变等微血管病变来得更早更严重。

　　调查发现，ASCVD是糖尿病首要致死原因，其中卒中致死占一半。

　　动脉粥样硬化的发生与危害

　　动脉粥样硬化是怎样发生的呢?

　　动脉粥样硬化发生的关键是脂代谢紊乱，脂质在血管内皮下沉积，主要是低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)。

　　长期血脂异常、高血压、高血糖以及吸烟，让动脉内皮或内膜容易发生损伤，  LDL-C通过受损的内皮进入动脉内膜，被巨噬细胞吞噬后成为泡沫细胞，在多种因子和炎症介质的作用下，形成斑块。

　　动脉硬化的危害来自两方面：动脉狭窄及易损斑块破裂或进展。

　　动脉狭窄的严重程度，可以根据狭窄率分为轻、中、重三级：

　　● 0～49%：轻度狭窄

　　● 50%～69%：中度狭窄

　　● 70%～99%：重度狭窄

　　通常来说，狭窄程度越严重，症状越明显。但有些患者狭窄不足50%，已经有供血不足的表现，有些患者狭窄超过70%，还没有感觉到不适。

　　● 易损斑块是指那种“薄皮大馅”的斑块：

　　● 外层的纤维帽较薄，表面有溃疡，容易破裂

　　内部的脂质坏死核心较大，有出血、炎症细胞浸润或新生血管形成

　　易损斑块容易快速进展，或形成血栓。

　　当血压升高或血管局部狭窄导致血流动力学异常时，易损斑块破裂，动脉内膜下组织暴露，血小板激活发生粘附和聚集，形成血栓，严重时可发生血管闭塞，导致心肌缺血或脑供血障碍。

　　LDL-C与血糖、血压、吸烟共同促进动脉硬化的发生和发展。

　　糖尿病患者空腹血糖超过7mmol/L，冠心病发生风险增加50%，空腹血糖水平越高，冠心病发生风险增加越多。

　　但LDL-C的危险性被认为排在血糖、血压、吸烟之前。

　　如何延缓动脉硬化的发生发展

　　目前认为，控制LDL-C就是控制动脉粥样硬化，LDL-C是血脂管理的首要目标。

　　超过50%糖尿病患者合并血脂异常。

　　美国临床内分泌医师协会和美国内分泌协会(AACE/ACE)建议糖尿病患者积极控制LDL-C，并设定了严格的目标：

　　● 无其他危险因素时：LDL-C<2.6mmol>

　　● 有1个以上危险因素：LDL-C<1.8mmol>

　　● 发生临床心血管疾病：LDL-C<1.4mmol>

　　危险因素是指：年龄&ge;40岁;吸烟，高血压，肥胖，早发心血管疾病家族史(男性&le;55岁，女性&le;65岁)。

　　临床心血管疾病是指：急性冠脉综合征，冠状动脉粥样硬化性心脏病，主动脉或外周动脉粥样硬化性疾病。

　　毫无疑问，本身就是ASCVD高危人群的糖尿病患者，血脂目标比正常人要激进很多。

　　有些患者参照化验单上的正常范围来判断自己的血脂控制状况，是不对的，他们还不了解糖尿病具有发生大血管病变的高度风险。

　　他汀类是一线降胆固醇药物，有很多研究证明他汀类的使用降低了总血管事件，减少心肌梗死、卒中和冠心病死亡。中等强度他汀可以使我国大多数血脂异常患者达标。

　　高剂量则增加肝酶升高和肌痛发生风险，因此不建议使用高剂量他汀治疗，首次使用他汀的患者也需要在1~3个月内监测肝酶和肌酶。

　　不断出现的新型药物让我们可以把LDL-C降得更低，所以人们也在不停地思考，LDL-C可以安全地降低到什么极限水平。

　　纳入近2万糖尿病患者的随机对照试验荟萃分析显示，LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件降低21%，全因死亡率降低9%。

　　FOURIER 研究的两年多随访中，PCSK9 抑制剂使LDL-C下降59%达到0.78  mmol/L，减少心肌梗死27%，减少脑卒中21%。证明防治ASCVD的临床获益来源于LDL-C降低的幅度和所达到的水平，而不是特定的降脂药物。

　　当前指南建议，如果连续2次LDL-C<1.03 mmol="">

　　为什么LDL-C达标，动脉硬化也不好转?

　　当LDL-C已经达标，动脉硬化也不见好转时，需要评估LDL-C进一步降低的可能性。

　　降脂治疗的研究显示，LDL-C 水平降低越多，动脉粥样硬化斑块体积增长速度减慢越明显，甚至停滞或缩小(逆转)。

　　此外，2型糖尿病患者的血脂谱以混合型血脂紊乱多见，特征性的血脂谱包括：

　　● 空腹和餐后TG 水平升高;

　　● HDL-C水平降低;

　　● 总胆固醇(TC)和LDL-C正常或轻度升高;

　　● 小而致密的LDL-C 水平升高;

　　● 含TG的载脂蛋白(apo)B水平升高。

　　所以动脉硬化不见好转时，还需要评估LDL-C之外的剩留风险，包括小而密的LDL-C、非HDL-C、Apo-B、TG等。

　　相关指南建议：

　　● 糖尿病患者每年至少应检查一次血脂(包括TC、TG、LDL-C、HDL-C)。

　　● 接受调脂药物治疗者，根据疗效评估需要，增加血脂检测次数。

　　● 如果伴有多重心血管风险因素，每3个月监测1 次。

　　脂蛋白颗粒越大越不容易沉积，小而密的LDL-C容易沉积，目前很多医院都检测小而密的LDL-C。

　　美国AACE/ACE建议的上述指标的控制目标值得参照：

　　中国2型糖尿病合并血脂异常防治专家共识的建议目标相似，但还没有超高危人群的定义。

　　Apo-B反映所有导致动脉硬化的脂蛋白颗粒浓度，包括LDL-C，可以用来评估LDL-C是否控制成功，残留风险状况及指导治疗决策。

　　● 极高危患者：非HDL-C需<2.6 mmol="">

　　● 超高危患者：非HDL-C需<2.1 mmol="">

　　治疗高TG可以让患者进一步获益，减少心血管事件。

　　● TG&ge;1.7 mmol/L，提示存在胰岛素抵抗

　　● TG&ge;2.3 mmol/L，提示ASCVD风险高

　　TG的控制目标为<1.7 mmol="">

　　胆固醇在血管中停留越久沉积就越多，也需要更多的时间进行清除。

　　一位59岁有动脉粥样硬化的2型糖尿病患者，服用他汀类转氨酶升高，多年来高脂血症和动脉硬化都没有得到控制。

　　服用非诺贝特后，她的LDL-C从3.14 mmol/L降低到3.0 mmol/L，TG从2.32 mmol/L降低到0.74  mmol/L，之后增加依折麦布，LDL-C持续下降，8个月后降低到1.8 mmol/L，但一年多时又升高到2.1 mmol/L，TG则一直维持低于1  mmol/L的水平。

　　这个过程中，她的下肢动脉狭窄最严重的部位从58%降低为34%，并没有完全好转，但下肢发凉、怕冷、僵硬、发沉的情况已经明显改善。

　　说明给予足够的时间，控制好LDL-C和TG，动脉硬化可以得到改善，也说明他汀类并非唯一可用的药物。

　　为什么吃着他汀，LDL-C也没有达标?

　　有些患者已经服用了较大剂量的他汀，LDL-C还是不能达标，动脉粥样硬化斑块也没有缩小或减少。

　　这种情况下需要考虑联合治疗，因为胆固醇代谢涉及三方面：合成、吸收、清除。

　　由于人体的自我调节，这三方面会相互影响，比如抑制了肝脏胆固醇合成，肠道胆固醇吸收就会增加。因此有些患者需要在抑制合成的同时，抑制肠道吸收，有些患者还会需要使用促进胆固醇清除药物。

　　各种调脂药物的作用机制和强度比较如下：

　　中低剂量的他汀联合依折麦布，可以让LDL-C进一步下降25-30%，治疗效果优于高剂量他汀。

　　当大剂量他汀治疗LDL-C也不达标时，可以考虑联合依折麦布。研究证明，这种联合可以让ASCVD事件进一步降低。

　　前文提过的PCSK9抑制剂也是一种选择。

　　PCSK9抑制剂是一类新型的胆固醇治疗药物，主要作用机制是减少LDL受体降解，增加LDL受体数量，让LDL-C能够与足够LDL受体结合，从而被不断清除。

　　研究发现，PCSK9抑制剂可以让LDL-C降低到婴儿水平，让心肌梗死风险降低51%，全因死亡风险降低55%。

　　发生PCSK9基因突变的人，如果是功能丧失型的，一生血管都是光滑的，不会发生ASCVD;如果是功能获得型的，就会发生家族性高胆固醇血症，需要PCSK9抑制剂进行精准治疗。

　　高危的2型糖尿病患者，如果使用最大耐受剂量他汀LDL-C也没有达标，增加PCSK9抑制剂可以让76%的患者达标，实现LDL-C<1.8 mmol="">

　　一项研究比较了存在冠心病或冠心病等危症、已经使用他汀类治疗、LDL-C也未达标的高脂血症患者，增加PCSK9抑制剂或依折麦布随访2年：

　　● 他汀+PCSK9i：LDL-C下降49%，73%患者LDL-C<1.8mmol>

　　● 他汀+依折麦布：LDL-C下降17%，40%患者LDL-C<1.8 mmol="">

　　在研究中，没有发现低水平LDL-C相关的不良事件。

　　PCSK9抑制剂的研发，让我们可以探讨更低的LDL-C水平。

　　据说终生保持较低的LDL-C水平，可以降低ASCVD风险，降低的程度，相当于他汀类带来的30%风险下降。

　　有学者认为，PCSK9抑制剂是降脂治疗领域的一大突破，将开启血脂治疗新时代。

　　饮食对血脂的影响

　　虽然脂代谢紊乱属于代谢性疾病，但饮食对血脂的影响可达三成。

　　喜欢大量进食甜食的人，TG水平会升高，经常饮酒的人TG也会非常高，乃至出现乳糜血。

　　相关指南一直建议将饮食治疗和改善生活方式作为血脂异常治疗的基础措施。

　　在满足每日必需营养和能量需要的基础上，建议限制胆固醇、饱和脂肪酸和反式脂肪酸，优先选择富含&omega;-3多不饱和脂肪酸的食物，并规律运动，远离烟草，保持理想体重。

　　2019年的美国ADA指南，没有建议糖类、蛋白质、脂肪三大营养素的占比，而是强调个体化，选择健康食物，保持总热量平衡及代谢指标控制。对于脂肪类食物则建议参考地中海饮食。

　　富含单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸食物，被认为可能有助于改善糖代谢、降低心血管疾病风险，可用以代替高碳水低脂肪食物。

　　需要跟读者强调的是：虽然一些研究发现低碳高脂饮食有助于控制体重改善血脂，但几乎都有一个限制总热量的前提。

　　在控制总热量的情况下，每日碳水化合物占比&le;  45%，是广义低碳;碳水占比26~44%，是中碳;碳水占比<26%，每日碳水含量约50~150克，机体既能燃烧脂肪，也不产生酮体，才是低碳饮食。<>

　　研究发现，即使有强大的基因，持续进食高热量高脂肪食物，体重也会增加。脂肪类食物，如果没有被利用，还是将以甘油三酯或乳糜微粒的形式在血管里流动，沉积到肝脏或者全身。

　　如果糖尿病患者想要低碳饮食，增加脂肪类食物占比，需要注意限制每日总能量。

　　参考文献：

　　1. 中华内分泌代谢杂志. 2017, 33(11): 925-936.

　　2. 中华糖尿病杂志. 2017, 9(12): 736-739.

　　3. 中华内分泌代谢杂志. 2016, 32(7): 540-545.

　　4. J Am Coll Cardiol 2014;63 Suppl B:2889&ndash;934.

　　5. JACC. 2017, 70(17): 2171-2185.

　　6. 中华内科杂志. 2015, 54(5): 467-477.

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　　10. European Journal of Nutrition (2018) 57:1301&ndash;1312.

安凌王 医学博士

　　北京瑞京糖尿病医院副院长

　　北京糖代谢研究会常务理事