慢性肾脏病(CKD)是严重威胁人类健康的常见病，其病因多种多样，2型糖尿病(T2DM)是主要危险因素之一，T2DM患者常合并CKD。糖尿病可使CKD的发生风险增加2.6倍，使肾脏死亡风险增加3倍。同时，肾功能异常也会增加低血糖的发生风险。因此，对该类患者综合评估、制定合理的降糖方案至关重要，包括及时监测血糖及肾功能、充分了解常用降糖药物在不同肾功能水平下的药代动力学和降糖特点。随着T2DM合并CKD患者应用口服降糖药治疗的证据不断丰富，国外糖尿病及肾脏病权威指南规范了口服降糖药的应用。但我国尚缺乏T2DM合并CKD的用药指南或共识。因此，中国医师协会内分泌代谢科医师分会组织国内的内分泌科和肾内科领域专家共同制定了《2型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药应用原则中国专家共识》(下简称《共识》)。该《共识》是借鉴国外指南，针对中国T2DM合并CKD患者的特点而制订的，旨在规范临床用药，在有效降糖的同时注重肾脏及生命安全。

　　T2DM合并CKD口服降糖药治疗的特殊性

　　美国肾脏病基金会(NKF)指出，肾脏结构或功能异常≥3个月即诊断为CKD。肾脏是重要的药物代谢及排泄器官，目前国内外大部分指南根据肾小球滤过率(GFR)进行CKD的肾功能分期(表1)，肾功能异常将直接影响主要经肾脏代谢或排泄药物的应用。

　　临床应用的口服降糖药种类繁多，各类药物的药代动力学存在明显差异，并在肾功能受损的情况下差异更大。T2DM合并CKD患者对降糖药物，特别是主要经肾脏代谢的口服降糖药清除减少，致使药物及其代谢产物在体内蓄积，加之肾脏糖异生作用减弱，胰岛素半衰期延长，这些因素均导致患者的低血糖风险升高，为无肾脏病患者的2倍。降糖药物导致的低血糖成为老年人因药物不良反应住院的4大主要原因之一(N Engl J Med 2011,365:2002)。另外，药物及其活性代谢产物在体内蓄积亦导致其他不良反应发生率升高，成为中重度CKD患者面临的严重问题。由于多种口服降糖药物禁用或慎用于不同分期的CKD患者，且缺乏在CKD人群中有关安全性方面的大规模临床研究，该类患者的降糖药物选择应更加谨慎。

　　T2DM合并CKD口服降糖药治疗策略

　　如何安全、有效地对T2DM合并CKD患者实施降糖治疗是临床实践面临的严峻挑战，临床工作者必须充分了解各种药物的药代动力学特点，并结合患者肾功能水平进行个体化选择，以确保在有效降糖的同时不增加低血糖风险，并能兼顾肾脏安全性。

　　基于上述情况，《共识》详细分析了口服降糖药在合并CKD患者中的药代动力学特点，对药物的具体应用给出了建议。

　　治疗原则及血糖控制目标

　　《共识》指出，T2DM合并CKD的理想降糖治疗策略是在有效降糖的同时，不增加低血糖的发生风险，也应避免诱发乳酸性酸中毒或增加心力衰竭风险。口服降糖药的选择应基于药物的药代动力学特征及患者的肾功能水平综合判断。在使用某些低血糖风险较大的口服降糖药时需严格监测血糖，确保随机血糖>5 mmol/L，以避免低血糖的发生。此外，T2DM合并CKD患者的血糖控制目标应遵循个体化原则，尽量避免低血糖发生，同时避免血糖过高而出现代谢紊乱及感染，《共识》建议T2DM合并CKD患者糖化血红蛋白(HbA1c)水平可适当放宽至7%~9%。CKD可导致红细胞寿命缩短，此时HbA1c检测结果可能被低估，因而，对于晚期CKD患者，使用糖化血清白蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。然而，我国临床实践中糖化血清白蛋白的检测有待普及，而空腹及餐后血糖的监测则更有现实意义，可更好地了解患者血糖控制情况。

　　评估肾功能，选择合理的降糖方案

　　对于T2DM合并CKD患者的口服降糖药治疗方案选择，《共识》强调对药物药代动力学和肾功能的评估。例如，二甲双胍直接以原形经肾脏排泄，当肾功能损害时易发生二甲双胍和乳酸在体内蓄积，从而增加乳酸性酸中毒风险，因而其用于CKD 3a期时应减量，CKD 3b~5期患者禁用;大部分磺脲类仅用于CKD 1~2期的患者，在3期应减量或禁用，4~5期禁用;噻唑烷二酮类虽经肝脏代谢，但因有导致水钠潴留、心力衰竭、骨折及骨质疏松的风险，在CKD患者中也应谨慎应用;α-糖苷酶抑制剂可用于CKD 1~3期患者，而4~5期禁用;二肽基肽酶-4抑制剂上市较晚，目前尚缺乏在T2DM合并CKD患者中的用药经验。

　　值得提及的是，在几类口服降糖药中，格列奈类具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，低血糖风险及程度较轻。瑞格列奈代谢产物无降糖活性，主要经肝脏排泄，仅<8%经肾脏排泄，服药后0~30分钟起效，达峰时间及半衰期均为1小时，因而其在T2DM合并CKD患者体内较少蓄积。其刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，模拟生理胰岛素分泌，即血糖水平升高时促进胰岛素分泌以降低血糖，血糖维持在较低水平时不再促进胰岛素分泌，不引起高胰岛素血症。《共识》指出，瑞格列奈可用于CKD 1~5期的患者且无需调整剂量(表2)，对包括透析患者在内的重度肾功能损害者推荐起始剂量为0.5 mg。因而，瑞格列奈成为T2DM合并CKD患者口服降糖药治疗的一种理想选择。

　　遵循指南、共识用药，T2DM合并CKD患者更多获益

　　基于药代动力学和药效学特点，瑞格列奈在T2DM合并CKD患者、尤其是中重度肾功能不全患者治疗中的应用和益处受到包括2012年瑞士内分泌及糖尿病学会有关降糖药物和肾脏疾病的推荐、2007年NKF—肾脏病预后生存质量指导(KDOQI)糖尿病和CKD临床实践指南、2013年加拿大糖尿病学会T2DM药物干预临床实践指南等的推荐，本次《共识》也对瑞格列奈在糖尿病合并CKD患者中的安全应用给予了充分肯定。

　　2012年，西班牙一项对304例T2DM合并CKD[GFR<60 ml/(min·1.73m2)]的老年人群口服降糖药处方进行横断面调查发现，患者的肾功能越差，瑞格列奈的使用比例越高，在合并CKD 4期的T2DM人群中，瑞格列奈的使用比例最高，达76.7%(Nefrologia 2012,32:367)。一项回顾性研究对合并CKD的T2DM患者遵循美国指南使用口服降糖药后的临床结果进行了评价，并特别分析了CKD 3~5期患者，结果提示遵循指南用药可获得更好的临床效益(低血糖发生风险低、血糖控制达标率高、入院率下降)，同时每年相关治疗费用明显低于不遵循指南用药者(Curr Med Res Opin 2012,28:493;J Med Econ 2013,16:586)。

　　在临床工作中，医务工作者应以相关指南、共识及推荐为依据合理用药，以使患者最大程度受益，延缓病情进展，推迟进入终末期肾脏病的时间，减少不良反应发生，进而减少不必要的医疗资源消耗，减轻社会负担。与此同时，不容忽视的问题是，CKD患者应用口服降糖药安全性方面尚缺少大规模、长期的临床随机对照研究验证，相关机构及人员应积极完善临床资料，加强对患者的长期、系统随访，以使循证医学证据更加充分，指导临床用药。

　　小结

　　T2DM合并CKD的患病率升高且预后差，已成为全球性公共健康问题，重视T2DM合并CKD患者、规律监测血糖及肾功能、并根据GFR水平及药代动力学特点调整降糖治疗方案至关重要，一旦GFR<60 ml/(min·1.73m2)，大多数口服降糖药的药代动力学特征将会改变，低血糖及其他不良反应的发生风险显著增加。因此，应遵循共识的推荐，选择针对性的降糖策略，个体化治疗，以期达到最大程度获益;其中瑞格列奈可用于CKD 1~5期的患者且无需调整剂量，是合并CKD患者的理想降糖选择。